藥用塑料瓶與相關部件不（bú）揮發物測（cè）試方法異同分析（xī）

　　藥用塑料瓶，是一（yī）種優良的（de）藥（yào）用（yòng）包裝容器，具有瓶（píng）體強度高、抗內壓能力強（qiáng）、質量輕盈、易於攜帶、灌（guàn）裝便捷等優點，廣泛應用於口服固體藥品和口服液體藥品的包裝。隨（suí）著（zhe）塑料包裝逐漸成為醫藥包裝的重要分支，全球藥（yào）用塑料瓶的需求量呈每年4.3%的（de）速度遞增，向（xiàng）著多品種和專業化的（de）方向迅速發展。

1 藥用塑料瓶及部（bù）件的技術要求——不揮發物

　　藥用塑料瓶及其相關部件構成的藥包係統，其本身的質量、安全性、使用性能對藥品（pǐn）品質具有重要影響。相關研究表明，高分子塑料容器的透氣透濕性（xìng）能、添加劑（jì）的浸出以及對藥物的吸附作用都會威脅到藥（yào）物的穩定性。於是，從1981年（nián），國家醫藥管理局製定發布了（le）我國第一個（gè）醫藥包裝規章《藥（yào）品包裝管理辦法》（試行）在全國實施，到2015年食品藥品監督管理局發布了130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標準，這些（xiē）規章、標準（zhǔn）為藥包材的質量和性能管理明確了法律依據，要求必須滿足（zú）藥用要（yào）求，符合保障（zhàng）人體健康安全的標準。

　　根據2015年12月1日實施的藥（yào）包材國家標準（zhǔn），藥（yào）用塑（sù）料瓶主要指的是聚酯瓶、聚丙烯瓶、高密度聚乙烯瓶三類，相關部（bù）件包括口服（fú）固（gù）體藥用低密度聚乙烯防潮組合瓶蓋以及藥用（yòng）鋁塑封口墊片。

　　標準中，檢驗項目涉（shè）及外觀、鑒別、密封性、水蒸氣透過量、熾灼殘渣、不揮發物等。就不揮發物而言，指的（de）是藥品接觸材料上遷移進入藥（yào）物的一類物質，這些物質來源於包裝（zhuāng）材料、容器以及密封組件。以塑料為例，它是以不同單體形式經過加成聚合或縮聚，並通過添加一定助劑，在特定條件下形成的高分子聚合物材（cái）料。當塑料包裝（zhuāng）材料與藥物接觸時，其單體、低聚物以及添加劑、交聯劑、固化劑、塑（sù）化劑等向藥物發生表麵擴散，進而被溶劑化（huà）或溶解，從而遷移到藥物中。當患者服用此（cǐ）類藥物（wù）後，上（shàng）述物質在人體內長期累積，對各髒器、免（miǎn）疫係統、生（shēng）殖係統產生不可逆的損害（hài）。

2 藥用塑料（liào）瓶及部件不揮（huī）發物測試方法的異同

　　根據（jù）2015年（nián）12月（yuè）1日實施的藥包材（cái）國家標準，接下來筆者對比了藥用塑料瓶及（jí）相關部件的不揮發物測試方法的異同。

2.1 口服液體（tǐ）藥用瓶和（hé）外（wài）用液體（tǐ）藥用瓶

　　從材質分類來看，口服液體藥用瓶包括聚丙烯瓶、高密度聚乙烯瓶、聚（jù）酯（zhǐ）瓶，外用液體（tǐ）藥用（yòng）瓶主要（yào）指的是高密度聚乙烯瓶。這類藥用塑料瓶的（de）不揮（huī）發物測試方法如下（xià）：

2.1.1製備供試液

　　取本（běn）品平整部分內表麵積600cm²,（分割成長5cm,寬（kuān）0.3cm的小片）3份，分置具塞錐形瓶中，加水適量，振搖洗滌小片，棄去水，重複操作一次。在30~40℃幹燥後，分別用水（70℃±2℃）、65%乙醇（70℃±2℃）、正己烷（58℃±2℃）200ml浸泡24小時後，取出放（fàng）冷至室溫，用同批試驗用溶劑補充至原體積作為供試液（yè），以同批水、65%乙醇、正己烷為空白（bái）液。

2.1.2 不揮發物測試

　　分別精密量取水、65%乙醇、正己烷（wán）供試液與空白溶（róng）液各50ml，分別置於已恒重的蒸發皿中，水浴（yù）蒸幹，105℃幹燥2小時，冷卻後，精（jīng）密稱定，水不（bú）揮發物殘渣與其空白液殘（cán）渣之差不得過12.0mg；65%乙醇不（bú）揮發（fā）物殘（cán）渣與其空白液殘渣之（zhī）差不得過50.0mg；正己烷不揮發物殘渣與其空白液彩紮之（zhī）差不得（dé）過75.0mg。

2.2 口服固體藥用瓶

　　這類藥用包裝瓶主要有聚丙烯瓶、高密度聚乙烯瓶和聚酯瓶。在不揮發物的測試方法上，與（yǔ）口服（fú）液體藥用瓶的一致。唯一不（bú）同是，供試液製備環節，洗滌流程（chéng）需重複操作兩（liǎng）次（cì）。

2.3 口服固體藥用瓶封口墊片

　　口服固體藥用（yòng）瓶封口墊片主要采用複合膜與紙板（bǎn）通過（guò）粘合劑（jì）製成。對於不同材質的口服固體藥用瓶（píng），複合膜的結構也有差異。根據《直接接觸藥品（pǐn）的包裝（zhuāng）材料和容器（qì）》國家標（biāo）準規（guī）定，口服固體藥用聚丙烯瓶口應采用PET/AL/PP複合膜製得的封口墊（diàn）片熱合密封， 口（kǒu）服固體藥用聚酯瓶口應采用PET/AL/PET複合膜製得的（de）封口墊片熱合密封，口服固體藥用高密度聚乙烯瓶口應采用PET/AL/PE複合膜製得的（de）封口墊片熱合（hé）密封。

　　與藥用瓶的不揮發物測試方法相（xiàng）比，封口墊片的供試液製備環節的試樣尺寸、洗滌浸泡，以及不揮發物（wù）測試環節的取樣量和測試結果要求均有不同（tóng）。

（1）   試樣尺寸

　　取封口墊片內表麵積600cm²，分割成長（zhǎng）3cm，寬0.3cm的小片試（shì）樣。與藥用（yòng）瓶的測試試樣尺寸相比，長度縮減了（le）2cm，寬度未變。

（2）   洗滌與浸泡（pào）

　　製備封口（kǒu）墊片三份置具（jù）塞錐形瓶中，無需洗滌與（yǔ）幹（gàn）燥程序，加水（70℃±2℃）、65%乙醇（70℃±2℃）、正己烷（58℃±2℃）200ml浸泡2小時取出，放冷至室溫，用同（tóng）批試驗用溶（róng）劑補充（chōng）至原體積作為供試液，以同批水、65%乙醇、正己烷為空（kōng）白液。需要注意的是浸泡時間，相比藥（yào）用瓶不揮發物測試中的浸泡時間縮短到2小時。

（3）不揮發物測試

　　封口墊片的不揮發物的測試方法與藥用瓶的一致，不同點在於：供（gòng）試液和空白液的取（qǔ）樣量增（zēng）多，為（wéi）100ml。對於測試結果的限量要求更是（shì）有大幅的（de）變化，標準規定，封口墊片的水不揮發物殘渣、65%乙醇不揮發（fā）物殘渣、正己烷不揮發物殘渣與各自空白液殘渣之差均不得超過30.0mg。

2.4 口服固體藥（yào）用低密度聚乙烯防潮（cháo）組（zǔ）合瓶蓋

　　口服固體藥用低密度聚乙烯是以低密度聚乙烯（LDPE）為主要原料（liào）生（shēng）產（chǎn）的口服固（gù）體藥用（yòng）塑料瓶蓋（gài），並帶有矽膠幹燥劑（矽膠：大分子篩4:6），以紙板為阻隔材料的防潮組合瓶蓋。這（zhè）類材料的不（bú）揮發物測試方法與藥用瓶相比，又有很大（dà）的差異，具體表現在試（shì）樣製取（qǔ）規格增大、供試液需按（àn）比例製（zhì）取、測試結果限量要求等。

2.4.1供試液的製備

　　分別取瓶蓋蓋體（分割（gē）成長1cm,寬1cm的小片）3份，分置具（jù）塞錐（zhuī）形瓶中，加水適量，振搖洗滌小片，棄去水，重複操作兩次。分別用水（70℃±2℃）、65%乙醇（70℃±2℃）、正己烷（58℃±2℃）按重量與浸（jìn）提液體積（0.2g/ml）的比例浸泡24小時（shí）後，取出放冷至室溫，用（yòng）同批試驗用溶劑補充至原體積作為供試液，以同批水（shuǐ）、65%乙醇、正己烷為空白液，進行下列（liè）試驗。

2.4.2不揮發物（wù）測試

　　分別精密量取水、65%乙醇（chún）、正己烷供試液與空白溶液各50ml，分別置於已恒重的蒸發皿中，水浴蒸幹，105℃幹燥2小時，冷卻後，精密稱定（dìng），水不揮發物殘渣與其空白液殘渣之差不得（dé）過12.0mg；65%乙醇不揮發物殘渣與其空白液殘渣之差不得過50.0mg；正己烷不揮發物殘渣與其空（kōng）白液殘渣（zhā）之差（chà）不得過200.0mg。

3 藥用塑料瓶及部件不揮發物測試的自動化發展方（fāng）向

　　隨著藥包新國標的實施，藥用（yòng）塑料瓶及部件不（bú）揮發物測試將成為醫藥企業和藥包企業必檢的項目。然而，測試的高效、精準和安全又（yòu）成為一個亟待解決的新（xīn）問題。

　　不揮發物測試（shì）過程中，蒸發、烘幹、稱重是不（bú）可或（huò）缺的環節，同樣也是最為耗時的步驟。通（tōng）常（cháng）采用人工操作（zuò）的不揮（huī）發物測試試驗，往往需要花費至少（shǎo）4個小時。過程中，需要人工移動裝有供試液和空（kōng）白液的容器（qì）在蒸發、烘幹、稱（chēng）重設（shè）備間移動，試驗過（guò）程繁瑣單調，而且人工操作（zuò）對試驗結（jié）果影響較大。此外，部分試驗試劑具有毒性，如正己烷。這（zhè）是一種低毒的液（yè）體，通過呼吸道（dào）、皮膚等途徑進入人體，長期接觸可導致人體出現頭痛、麻木等慢性中毒症狀，威脅人體健康。

　　近年（nián）來，藥用瓶及其部件不揮發物測試的自動化發展愈演愈烈。采用自動化設備可自動完成蒸發、幹燥、稱重工序，避免試驗人員進行重複性試（shì）驗操作，試驗效率也有所提高。

　　筆者對口服固體藥用聚丙（bǐng）烯瓶和藥用聚酯/鋁/聚丙烯封口墊片的不揮發物項目分別進行（háng）了（le）人工試驗和自動化試驗，自動（dòng）化試（shì）驗采用的儀（yí）器是LabthinkC830H遷移量及不揮發物測定儀。從測（cè）試結（jié）果來看，兩種試驗方法的結果偏差較（jiào）小，相對偏（piān）差為0.7%和1.2%。從試驗用時來看，自動化試驗方法用時僅為（wéi）人工（gōng）試驗時間的（de）70%~80%。這是源於C830儀器集蒸發、烘幹、稱重功能於一體，節（jiē）省了人（rén）工試驗中試（shì）劑的移（yí）動時間和試驗裝置（zhì）啟動準備時間。同時，國際（jì）先進的快速蒸發技術的應用，將試劑處於接（jiē）近沸騰前的最快蒸發狀態，進一步（bù）縮短了蒸發時間。安全性方（fāng）麵，自動化設備設計了專門的試劑蒸氣氣密回收係統（tǒng），一方麵增強了試驗人員的安（ān）全性，同時實現了試劑高效回收，降低試驗成本。

4、結論

　　藥用塑料瓶是當前（qián）乃至未來占有（yǒu）重要地位（wèi）的藥（yào）用包裝係統。2015年12月（yuè）1日實施的藥包材（cái）國（guó）家標準規定（dìng），“不揮發物”是藥用塑料瓶（píng）及其（qí）相關部（bù）件，如封口墊（diàn）片、組合瓶蓋的必檢項（xiàng）目，這關（guān）係到藥品安全和患者人身健康。通過對比發現，藥用塑料（liào）瓶及其相關部件的不揮發物測（cè）試過程和限量要求存在很大的差（chà）異，相關檢測工作者應加強重視。